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「多肽合成」可见光促进的组氨酸C-H官能团化修饰

作者:andy       发布时间:2021-11-22       

多肽是一类非常重要的生物分子,涉及神经、激素、生殖以及细胞生长的各个领域,在生命系统里起到了不可或缺的作用。多种天然或者人工合成的多肽已经成功用于肿瘤、心血管疾病以及代谢疾病的临床治疗,并且在未来新药研发领域将是一个非常重要的发展方向。通过化学后期修饰的方法对多肽上氨基酸进行定点选择性修饰,可以简化合成步骤,更有效合成活性多肽类似物。目前对于氨基酸残基选择性修饰的方法局限于亲核性基团,比如半胱氨酸和赖氨酸。突破这类反应的局限性将大大扩展多肽选择性官能化的手段。然而,相对已经发展比较成熟的小分子C-H键官能化反应,由于序列中各类官能团对反应的干扰,其C-H键官能团化仍然处于起步阶段。

「多肽合成」可见光促进的组氨酸C-H官能团化修饰

侧链为咪唑环的组氨酸(His),在一些蛋白质(如亚铁血红素、水解酶)功能,包括与金属离子配位、氢键给体/受体、质子穿梭和亲核催化等方面都具有不可替代的作用。由于组氨酸对多肽功能重要性以及低丰度(约2.2%)的特点,使其成为多肽氨基酸残基选择性修饰的一类重要位点。然而,同半胱氨酸和赖氨酸相比,组氨酸亲核性更弱,而且也缺少其它独特的性质,使得对蛋白质或多肽序列中组氨酸位点进行选择性修饰变得异常困难,也是蛋白质和多肽选择性修饰中一个艰巨的挑战。

上海交通大学王平和南开大学陈弓团队合作报道了在光反应条件下,基于经典的Minisci反应进行选择性修饰多肽序列中组氨酸方法,构建了一系列重要的多肽药物库。该研究成果以全文在线发表于20191021日《美国化学会志》(JACS)。

「多肽合成」可见光促进的组氨酸C-H官能团化修饰

王平、陈弓团队发现Hantzsch ester14-二氢吡啶衍生物,DHP-R)作为烷基自由基前体,在可见光、35 oC条件下,可以直接对复杂多肽序列中组氨酸咪唑环的C2位进行高选择性C-H官能团化修饰。该方法对不同的DHP(a-r)自由基前体都有很好的兼容性,同时实现了沙拉新、血管紧张素II、亮丙瑞林、戈那瑞林、替可克肽、肠促胰液素、艾塞那肽、利西拉来、泛素、布美诺泰以及博来霉素等数十个复杂多肽药物的后期修饰,体现了极高的应用价值。目前尚无其他方法可以实现对这些复杂多肽的定点修饰。同时,金刚烷自由基前体与这些多肽反应能够以定量的收率得到产物,实现了对多肽组氨酸的高效修饰和标记。

基于对官能团的兼容性和引入官能团的便捷性,该方法对后续多肽或蛋白的进一步修饰和改性有重要的作用,比如可以通过引入炔基或叠氮官能团,利用点击化学反应来实现抗体药物偶联(ADC)和蛋白荧光标记,为多肽或蛋白的应用提供了更大的空间。

「多肽合成」可见光促进的组氨酸C-H官能团化修饰

最后,作者对反应机理作出如下推断。在可见光照射下,底物DHP-R吸收光子后被激发,进而发生C-C键的均裂,生成烷基自由基R?DHP自由基中间体AA可通过与DHP-R的另一分子进行单电子转移(SET)或质子耦合电子转移(PCET)的方式被氧化,形成阳离子B和自由基CB失去氢后得到芳构化吡啶产物。亲核性的烷基自由基R?与酸活化的His底物E反应得到自由基阳离子中间体F。后者经过氢转移(HAT)或单电子转移/质子转移(SET/H+)被氧化,得到最终的烷基化产物G和四氢吡啶D。基于上述推断,作者认为DHP-R在对 HisC-H烷基化反应中同时充当R?供体和氧化剂(作为电子或氢原子的受体)。

总结

上海交通大学王平、南开大学陈弓课题组基于经典的Minisci反应,首次实现了多肽或蛋白序列中组氨酸残基咪唑环C2位的选择性修饰,该方法选择性高,条件温和。机理研究发现DHP在光反应条件下同时作为自由基前体以及氧化剂存在。该反应是多肽组氨酸修饰的重要突破,有望在多肽药物、生物标记等领域发挥重要作用。

写到最后

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