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肿瘤坏死因素造成线粒体DNA释放出来和cGAS/STING依赖的干扰素反映支持炎性风湿

作者:andy       发布时间:2021-12-01       

肿瘤 坏死因素 (TNF )是几类炎性病症 (如类风湿关节炎炎性肠病银屑病 )的重要推动力 ,在这种病症中,受影响的机构表明干扰素刺激遗传基因数据信号 

在这儿 作者 证实TNF 开启 的I型干扰素反映依赖于干扰素遗传基因刺激因素(STING)方式 的环鸟苷酸-AMP 合酶 (CGAS)。作者发现TNF 抑止 PINK1受体有丝分裂,并造成线粒体功能更改和胞浆mtDNA水准提升  

运用 cGAS-染色质 免疫沉淀(CHIP),大家 证实TNF 解决后胞浆中的mtDNA与cGAS融合 除此之外 肿瘤坏死因素诱导依赖于cGAS刺的基因表达反映 类似风湿关节炎病人 小胶质细胞  

最终 ,在炎性关节炎小白鼠模型中,cGAS欠缺阻隔干扰素反映 降低了炎细胞侵润和关节肿胀。 这种发现表明了将TNF与I型干扰素数据信号联络在一起分子结构体制 ,并暗示着了cGAS/STIN靶向药物治疗TNF 推动病症潜在性好处 肿瘤坏死因素阻隔抗原临床医学取得成功最能发现它的主导作用 

TNF 激活 2个单独 受体 控制差异数据信号事情 肿瘤坏死因素 受体 1(TNFR1)的激活造成因素-kB (NF -kB )激活丝裂原活性蛋白激酶 (MAPK)信号转导 进而 推动炎症现象  

某种情形下,比如,当nf -kB 抑止 时,及其nf -kB 和caspase激活 阻隔时,tnfr1也在诱导细胞凋亡细胞死亡中起主导作用 

TNFR2是肿瘤坏死因素受体大家族 一员 根据 激活p52/RelBNF-kB复合体 ,既能激活p65受体NF -kB 活性,又能激活非典NF -kB方式  

功用上,TNFR1可以变大Toll样受体 (Toll-likereceptor,TLR)中下游的先天免疫炎症现象 ,Toll样受体 (Toll-likereceptor,TLR)是回复肥胖症糖尿病患者 (NOD)样受体起止细胞 ,对寄主抵挡病原菌 尤其 分枝杆菌非常重要的。反过来 ,TNFR2共刺激CD8+T细胞分化 ,并借助 刺激 调节作用T细胞激活在适应性免疫响应发挥缓冲作用  

已经知道长期 TNF 医治根据 依赖于干扰素调整蛋白质1(IRF1)和IRF3的体制诱导 I型干扰素 (IFN)的强悍造成  除此之外 很多tnf推动病症,如RA,与受影响的发炎中IFN刺激遗传基因 (ISG )水准上升 (IFN数据信号 )有关 觉得IFN参加tnf 推动病理全过程  

殊不知 ,IFN在增加TNF数据信号传递TNF依靠病症形成分子结构体制并未表明 肿瘤坏死因素造成膜蛋白DNA 释放出来 和cGAS/STING依靠干扰素反映适用炎性关节炎

I型IFN的造成是由模式识别受体 (PRRs)控制的,这种受体关键认知核酸控制,如toll样受体 (TLRs).维甲酸诱导遗传基因 I(RIG -I)样受体 (RLRs)和环鸟苷阿糖腺苷 (GMP )-amp(cGAMP)合酶 (cGAS)。 

TLR3.7.8和9以内体隔房间内公平正义双链RNA(DsRNA).单链RNA(SsRNA)或CpGDNA,并根据连接头MyD88或TRIF开启干扰素造成 RLRSRIG-I和黑素瘤分裂有关蛋白质5(MDA5)在胞浆中检验dsRNA。 

肿瘤坏死因素造成线粒体DNA释放出来和cGAS/STING依赖的干扰素反映支持炎性风湿病

他们根据公共适配器 MAV发信号 此项工作上 作者揭露TNF诱导干扰素依赖于cGAS和STING,而且是由胞浆mtDNA的提升促进的。

除此之外 ,在炎性关节炎血清迁移模型中,干扰素刺激遗传基因严格依靠cGAS的方法诱导 ,在沒有cGAS的情形骨关节病理 获得改进  这种发现说明,cGAS/STING可能是医治炎性关节炎别的肿瘤因素依赖性病症的新靶点


写到最后

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